(Anm.: wie bei allen Beiträgen dieser Reihe sind die bezifferten Anmerkungen zum Grundverständnis nicht unbedingt erforderlich, tragen jedoch dazu bei, die Methoden und die Problematik besser zu verstehen)

Die Voraussetzung dafür, Molecular Design erfolgreich einzusetzen ist die Kenntnis der exakten räumlichen Struktur sowohl des Wirkstoffes, als auch der Umgebung von Rezeptoren, also jenen biologischen Sensoren im Organismus, an welche ein Arzneimittel seine Information weiterleitet, um an einem beabsichtigten Wirkort eine bestimmte Wirkung zu entfalten. Die Struktur des Wirkstoffes (Arzneimittel) ist im allgemeinen bekannt, denn der Chemiker hat die Struktur eines neues Wirkstoffes ja selbst geplant oder als Naturstoff (z.B. aus einer Pflanze) isoliert und analysiert. Zur Patentierung einer neuen Wirksubstanz ist die Strukturformel unbedingt erforderlich (nur in Einzelfällen auch deren räumliche Struktur).

Die wichtigsten Methoden eine chemische Struktur während der Synthese und deren Endprodukt zu kontrollieren oder eine unbekannte Struktur zu ermitteln sind heute die Kernmagnetische Resonanz Spektroskopie (NMR, auch Kernspinresonanz genannt)¹⁾ und die Massenspekroskopie (MS)²⁾. Beide Methoden sind heute so verfeinert, dass man selbst kompliziertere Moleküle in relativ kurzer Zeit analysieren kann.

Bei einfachen Molekülen lässt sich aus einer chemischen Strukturformel durch entsprechende Rechenprogramme unter Berücksichtigung der Atomgrößen und Abstände eine ungefähre räumliche Struktur darstellen. Wirklich genaue Vorstellungen der räumlichen Struktur lassen sich jedoch nur mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse ermitteln. Bei dieser Methode trifft ein Röntgenstrahl auf einen sich langsam drehenden Kristall der zu analysierenden Substanz und dabei werden die Reflexe (das Beugungsmuster) der Atomen bzw. Kristallgitterebenen aufgezeichnet. Da der Röntgenstrahl nicht nur an der Oberfläche reflektiert wird, sondern auch in den Kristall eindringt, entstehen eine Vielzahl von Reflexen, aus denen die exakte räumliche Struktur der chemischen Verbindung berechnet werden kann³⁾ (streng genommen sieht man nicht die Positionen der Atome, sondern wird die Verteilung der Elektronen in der Elementarzelle bestimmt, da diese mit der Strahlung in Wechselwirkung treten, man erhält also eigentlich eine Elektronendichtekarte)

Während sich synthetisierte Wirkstoffe im allgemeinen leicht kristallisieren lassen (Voraussetzung für die Röntgenstrukturanalyse), ist das bei den wesentlich komplizierteren Eiweißstrukturen den Rezeptoren oder deren Umgebung nur begrenzt möglich – genau dies ist der Grund, warum „Drugdesign“ nur in Einzelfällen so erfolgreich anwendbar ist⁴⁾. Bei dieser Methode wird nämlich versucht, die Struktur des Wirkstoffes am Bildschirm so in die Proteinumgebung des Rezeptors einzupassen, dass er möglichst nahe an den Rezeptor herankommt – je näher desto stärker ist die Wirkung des Arzneimittelwirkstoffes. Die Chemiker können anhand solcher Computersimulationen ihre Moleküle so variieren (durch Abänderung von Strukturteilen), dass der Wirkstoff optimal in die räumliche Umgebung der Eiweißumgebung passt. Eiweiße (Proteine) sind dagegen meist sehr komplizierte, aus vielen Aminosäuren zusammengesetzte Stoffe, die wegen ihrer Größe und räumlichen Vielfalt nur selten kristallisierbar sind. In diesem Fall kann man zwar versuchen, durch vereinfachte simulierte Strukturmodelle verwendbare Vorstellungen zu gewinnen, die meisten dieser Versuche führen jedoch nicht immer zum gewünschten Ziel. Aus diesem Grunde ist es derzeit noch nicht möglich, neue Wirkstoffe grundsätzlich am „Reißbrett“zu konstruieren, sondern die Methode dient in erster Linie dazu, bei Kenntnis der räumlichen Strukturen, die pharmakologische Wirkung zu optimieren und ungefähre Vorstellungen über Proteine (Eiweiße) zu haben.

¹⁾NMR: Dieses Messverfahren beruht auf einer elektromagnetischen Anregung von Atomkernen (nur bei Atomen mit ungerader Ordnungszahl= Zahl der Protonen im Atomkern, z.B. Wasserstoff (H1), Fluor (F19) oder radioaktiven Isotopen von Kohlenstoff (C13) oder Phosphor (P31) und der anschließenden Messung des Signals, das die Kerne erzeugen, während sie wieder in ihren nichtangeregten Grundzustand übergehen). Diese Methode wird heute auch in der medizinischen Diagnostik in der Kernspintomografie zur Erkennung von Gewebestrukturen im Körperinnern verwendet (MRT, Magnetresonanz Tomografie = MRI, Magnetic Resonance Imaging).

²⁾In der Massenspektrometrie (MS) wird das chemische Molekül im Vakuum an einer Ionenquelle „zertrümmert“ und die einzelnen Bruchstücke entsprechend ihrer unterschiedlichen Massen in einem Magnet- oder elektrischen Feld so getrennt, dass sowohl die Art der Bruchstücke (Atome oder Atomgruppen) als auch die Anzahl im Verhältnis zur Gesamtmasse in einem „Spektrum“ aneinandergereiht bestimmt werden können. Aus den einzelnen Bruchstücken lässt sich die Gesamtstruktur berechnen (die Massenspektrometrie entspricht etwa der Methode eines Archäologen, aus gefundenen Tonscherben durch Zusammensetzung der Scherben das ursprüngliche Tongefäß zu rekonstruieren).

NMR und MS führen zunächst nicht zu einer räumlichen Darstellung der chemischen Struktur, sondern nur zur „chemischen Strukturformel“ , es ist aber z.B. bei NMR möglich Rückschlüsse auf räumliche Anordnungen zu ziehen.

³⁾Bei der Proteinkristallographie (siehe Blogbild) wird die Struktur ermittelt, indem die Aminosäuresequenz in die Elektronenverteilung (weißes Gitter) eingepasst und modifiziert oder verschoben wird, bis plausibel ist, dass die gewählte Struktur die ermittelte Elektronenverteilung erzeugen kann.

⁴⁾Es ist nach Meinung des Autors dieses Beitrages auch fraglich, inwieweit „Einkristalle“ von Proteinen für Drug Design wirklich aussagekräftig sind, weil diese komplizierten Moleküle im Organismus in verschiedenen „Fältelungen“ vorliegen können, deren Faltung oft nur durch die bekannten „Spurenelemente“ zu einer im Organismus wirksamen Form gebracht werden.

(Alfred Rhomberg)

Universitäten und Universitätskliniken publizieren ihre Arbeiten oft früher, als dies angebracht wäre, sie sind jedoch meist auf Erfolgsnachweise durch die Publikation ihrer Arbeiten angewiesen. Grundsätzlich gilt, dass vorpublizierte Arbeiten nicht mehr patentierbar sind. Bei biologischen Produkten gab es lange die Frage, ob solche Produkte überhaupt patentierbar sind. Dies wird auf europäischer Ebene seit 1999 durch die EU- Richtlinie 98/44EG „Rechtlicher Schutz biotechnologischer Erfindungen geregelt.

Danach sind beispielsweise patentierbar:

· Natürlich vorkommendes biologisches Material, das mit Hilfe eines technischen Verfahrens aus seiner natürlichen Umgebung isoliert oder technisch hergestellt wird, auch wenn es in der Natur schon vorhanden war, z.B. DNA, RNA, Vektoren, Proteine und Antikörper

· Pflanzen oder Tiere, wenn die Ausführung der Erfindung technisch nicht auf eine bestimmte Pflanzensorte oder Tierrasse beschränkt ist, z.B. Viren, Mikroorganismen, transgene Pflanzen, transgene Tiere

· Mikrobiologische oder sonstige technisches Verfahren und durch diese Verfahren gewonnenen Erzeugnisse, sofern es sich dabei nicht um Pflanzensorten oder Tierrassen handelt

· Ein isolierter Bestandteil des menschlichen Körpers oder ein auf andere Weise durch ein technisches Verfahren gewonnener Bestandteil, einschließlich der Sequenz oder Teilsequenz eines Gens, selbst wenn der Aufbau dieses Bestandteils mit dem Aufbau eines natürlichen Bestandteils identisch ist

· Sequenzen oder Teilsequenzen eines Gens, sofern dessen Funktion in der Patentanmeldung konkret beschrieben ist

Nicht patentierbar sind nach dieser EU-Richtlinie:

· Pflanzensorten und Tierrassen. Im Wesentlichen biologische Verfahren zur Züchtung von Pflanzen und Tieren. (Ein Verfahren ist im Wesentlichen biologisch, wenn es vollständig auf natürlichen Phänomenen wie Kreuzung oder Selektion beruht)

· Verfahren zum Klonen von menschlichen Lebewesen

· Verfahren zur Veränderung der genetischen Identität der menschlichen Keimbahn

· Die industrielle oder kommerzielle Verwendung von menschlichen Embryonen

· Verfahren zur Veränderung der genetischen Identität von Tieren, die geeignet sind, Leiden dieser Tiere ohne wesentlichen medizinischen Nutzen für den Menschen oder das Tier zu verursachen, sowie die mit Hilfe solcher Verfahren erzeugten Tiere

· Der menschliche Körper in den einzelnen Phasen seiner Entstehung und Entwicklung sowie die bloße Entdeckung eines seiner Bestandteile einschließlich der Sequenz oder Teilsequenz eines Gens

· Sequenzen ohne bekannte Funktion

Leider ist der Patentschutz an Universitäten im Gegensatz zu den meisten US-Universitäten – insbesondere in Europa ein „Stiefkind“ – eine ausreichende Patentierung gibt es meist nicht in dem Maße, wie es für jede Pharmafirma selbstverständlich ist. Von Universitäten publizierte Ergebnisse können von den Pharmafirmen übernommen und im allgemeinen schneller zu einem verkaufbaren Produkt marktfähig gemacht werden. Selbstverständlich ist bei der Übernahme publizierter wissenschaftlicher Ergebnisse von Universitäten auch für die Pharmaindustrie eine Patentierung nicht möglich, wohl aber der Schutz von daraus entwickelten Verfahren.

Der Autor kennt die Patentlage bei dem im vorangegangenen Beitrag vom 30.5.2008 vorgestellten Bluttest natürlich nicht – das ist ein Prozess, der sich vielfach oft nach Einführung eines Produktes durch entsprechende Einsprüche absehen lässt. Die Anmeldung zu einem Patent wird in allen Ländern der Welt unterschiedlich geregelt, daher kommt es häufig zu teuren Patentanfechtungen. Wenigstens in der EU und in den USA ist die Patentsituation einigermaßen durchsichtig, Länder wie Russland oder China haben sich nie an Patente anderer Länder gehalten.

Das letzte Wort zur Patentlage ist auch nach Einführung eines Produktes nicht gesprochen – eine bittere Erfahrung, die jede große Pharmafirma immer wieder machen muss.

(Alfred Rhomberg)

Im Gegensatz dazu ist die Entwicklungszeit für diagnostische Tests im allgemeinen wesentlich kürzer. Das liegt daran, dass solche Tests ja außerhalb des Körpers stattfinden und daher keine Gefahr für den Menschen durch Nebenwirkungen besteht. Die Problematik bei der Entwicklung neuer diagnostischer Tests ist eine andere: die Tests müssen signifikant und für eine bestimmte Erkrankung eindeutig sein, das heißt, dass durch solche Tests eine Erkrankung weder zu oft übersehen wird, noch dass der Test zu viele falsch positive Ergebnisse liefert. Man könnte nun zwar auf dem Standpunkt stehen, dass es besser sei, wenn ein Test etwas zu oft positiv reagiert, um eine Erkrankung nicht zu übersehen. Das wäre nur bedingt von Vorteil, denn die dann unweigerlich folgenden Untersuchungen sind oft psychisch und physisch für den Patienten belastend, ganz abgesehen davon, dass sie bei zu häufigem falschen Alarm auch unsere Gesundheitssysteme stark belasten würden. Zudem würde ein Arzt durch Tests, die zu viele falsch positive Testergebnisse aufweisen, in Gewissensnot versetzt – wenn er einer aufgefundenen Spur nicht nachgeht, handelt er imgrunde fahrlässig. Das Ziel der Forschung zur Früherkennung von Krankheiten durch Bluttests ist daher klar umrissen und die Entwicklungszeit eines Diagnosticums ist weitgehend durch Versuche bestimmt, um dem Arzt ein Werkzeug zu übergeben, das den oben genannten Forderungen entspricht.

Nach einer Studie, erschienen im Journal of Cellular Biochemistry (Band 104(1), Seite 286-294), haben deutsche Wissenschaftler des Universitätsklinikums Bonn und Wissenschaftler der amerikanischen John-Hopkins-Universität jetzt einen Test in Aussicht gestellt, der bereits im Frühstadium von Dickdarmkrebs ein Protein im Blut erkennen lässt, das eine weitere sofortige Untersuchung durch Darmspiegelung rechtfertigt und notwendig macht. Da dieses Protein auch in seltenen Fällen bei Gesunden vorkommt, muss der Test durch die gleichzeitige Auswertung anderer Marker (das sind spezifische Stoffe die von einem von Krebs befallenen Organ ausgesendet werden) noch verbessert werden. Immerhin liegt die Treffsicherheit bisher schon bei 88,8 Prozent. Im Vergleich dazu ist der geläufige PSA Test (Abk. von Prostata-spezifisches Antigen) bei Prostatakrebs sogar weniger signifikant (84 Prozent). Allerdings kann man nach einem positiven PSA-Test (der nicht unbedingt Prostatakrebs bedeutet) durch weitere einfache Untersuchungen (Bestimmung der „freien PSA“ im Blut, Ultraschall und Abtasten der Prostata) einen Verdacht schnell weiter erhärten – bei Verdacht auf Dickdarmkrebs ist die Darmspiegelung unumgänglich.

Im Falle des neuen Dickdarmtests konzentrieren sich die weiteren Versuche der deutschen Wissenschaftlerin Dr. Gisela Walgenbach-Brünagel, zusammen mit den Wissenschaftlern der genannten US-Universität derzeit auf ein Dickdarmkrebs-spezifisches Antigen (colon cancer-specific antigen, CCSA-2), das im Kern von Dickdarmzellen die Genaktivität auf noch nicht bekannte Weise zu regulieren scheint.

Bis zur Entwicklung eines genügend gesicherten Tests wird man also noch einige Zeit auf häufigere Vorsorge-Dickdarmspiegelungen ab ca. dem 45. Lebensjahr nicht verzichten können. Bei frühzeitiger Erkennung sind ca. 50 Prozent aller Darmkrebserkrankungen heilbar.

Anmerkung zum Blogbild: Die Ziffern bedeuten: aufsteigender Dickdarm (1), querverlaufender Dickdarm (2), absteigender Dickdarm (3), Sigma (4), Mastdarm und Anus (5)

(Alfred Rhomberg)

Eine hocheffiziente Therapie für eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen ist die intravenöse Gabe von hochdosierten Immunglobulinen (Immunglobuline sind Antikörper, IVIG = Intravenöse Imunglobulin Therapie). Diese Therapie benötigt das Serum von vielen Tausenden gesunder Blutspender, wobei es wegen der großen Nachfrage häufig zu Engpässen der Verfügbarkeit kommt.

Anm.: Bei der Gewinnung eines Medikamentes aus menschlichem Serum besteht immer eine (allerdings geringfügige) Gefahr von Verunreinigungen mit bisher nicht bekannten Erregern, die bei künstlich hergestellten Therapeutica nicht gegeben ist.

In einer unlängst in „Science“ veröffentlichten Studie konnten jetzt die Gruppen von Prof. Nimmerjahn und Prof. Ravetch zusammen mit Teams der Durham University und des Scripps Forschungszentrums in Kalifornien erstmalig die genaue molekulare Zusammensetzung – also den Bauplan der aktiven Komponente – identifizieren. Es gelang, im Reagenzglas ein aktives Therapeutikum herzustellen, das im Tierversuch genauso wirksam wie das klassisch hergestellte IVIG war, um Autoimmunerkrankungen zu unterdrücken. Wie bei allen derartigen Versuchen erfordert auch das neu gefundene Therapeuticum weiterführende Studien, insbesondere müssen effiziente Verfahren entwickelt werden, um große Mengen dieses Medikamentes zu gewinnen, die für einen klinischen Vorversuch erforderlich sind. Der Weg vom gelungenen Laborversuch bis zum zugelassenen Therapeuticum ist grundsätzlich weiter als es von der Allgemeinheit angenommen wird, der hier vorgestellte Ansatz sieht jedoch vielversprechend aus.

Es ist noch nicht abzusehen, bei welchen Autoimmunerkrankungen der neue Stoff überall eingesetzt werden kann, in erster Linie konzentrieren sich die Hoffnungen auf Multiple Sklerose aber auch andere durch Immundefizite verursachte Erkrankungen. Eine eindeutige Zuordnung spezifischer Wirkungsmechanismen zu bestimmten Autoimmunerkrankungen ist bis jetzt jedoch noch nicht möglich.

(Alfred Rhomberg, Mai 2008)

Ich war damals (1979) Abteilungsleiter der Allgemeinanalytik, die im Gegensatz zur „Bioanalytik“ (eine der wichtigsten Forschungsabteilungen eines Pharmakonzerns), bis dahin nicht mit Blutseren und anderen Körperflüssigkeiten arbeiten musste. Da in meiner Abteilung wichtige analytische Großgeräte, wie u.a. die Atomabsorption angesiedelt waren, übernahmen wir zunehmend auch Analysen von Seren. Ich erinnere mich noch ganz genau an eine Abteilungsleiterbesprechung Ende 1979, als der Leiter der Gesamtanalytik in vagen Worten über eine neue Krankheit berichtete, die uns alle beträfe. Mehr als vage konnten die anschließenden Erläuterungen schon deswegen nicht sein, weil zu dieser Zeit niemand diese Krankheit wirklich kannte. Weder Ansteckungswege, die Gefahr der Ansteckung oder die Art und Weise beruflich damit umzugehen, waren bekannt – nicht einmal der Unterschied zwischen HIV und AIDS. Es stellte sich bald heraus, dass die Krankheit im Labor offenbar weniger leicht übertragbar ist als die Ansteckung durch Hepatitis B Viren, d.h. wer es gelernt hatte, sich gegen diese Viren zu schützen, brauchte auch keine übertriebene Angst vor einer HIV-Infektion zu haben. Die Folgen einer HIV-Ansteckung – das war allen bekannt, wären allerdings erheblich ernster als die Folgen einer Hepatitisansteckung gewesen. Da die Mitarbeiter der Bioanalytik bestens im Umgang mit Seren geschult waren und es dort daher auch nie eine Hepatitisinfektion gab, waren meine Mitarbeiter zu dieser Zeit noch nicht geschult und ich war durch meine zusätzliche Funktion als Sicherheitsreferent der chemischen Forschung besonders gefordert, diese Schulungen meiner Mitarbeiter umgehend einzuleiten. So etwas ist schwierig, weil die Angst vor etwas so Unbekannten wie HIV verständlicherweise sehr groß war. Alles weitere der nächsten Jahre war eine deutlich schwierigere Herausforderung. Etwa 1984 begann auch unsere Firma aktiv an der HIV-Bekämpfung zu arbeiten, weil durch Bundesforschungsmittel und einen großzügigen Zuschuss aus dem Privatvermögen des damaligen Firmeninhabers eine Basis für diesen teuren Forschungsbereich gegeben war. Wenn auch die eigentliche Forschung in unseren biochemischen und humangenetischen Forschungszentren in Oberbayern stattfand, so waren doch alle Wissenschaftler mehr oder weniger herausgefordert. Ich selbst hatte zu dieser Zeit mit dem Aufbau eines sogenannten „Leitsubstanzscreenings“ begonnen, mit dem Ziel, möglichst viele Substanzen auf pharmakologisch wirksame Eigenschaften zu testen. Die besondere Schwierigkeit bei HIV war, dass es zunächst weder Vorstellungen über Forschungsansätze, noch über Testmethoden gab. Meine Firma war zwar u.a. eine erfolgreiche Antibioticafirma, jedoch nur unzureichend mit Virenforschung befasst. Das erste war also der Aufbau einer modernen Virologie und der Bau eines Hochsicherheitstraktes in Penzberg (Oberbayern), der Millionen verschlang. Parallel dazu wurden Vorstellungen über mögliche Forschungsansätze erarbeitet, von denen zunächst drei Richtungen aussichtsreich erschienen. Für eine dieser Ansätze konnte ich im Screening auch relativ schnell interessante Substanzen, sogenannte Transkriptionshemmer finden. Unter Transkription versteht man den Prozess der Vervielfältigung von Erbmaterial durch „Überschreiben“ bzw. die Synthese einer RNA (Ribo-Nucleinsäre) anhand einer DNA (Desoxyribo-Nucleinsäure), es wurde also sehr schnell eine Möglichkeit gefunden, die Virusvermehrung durch Hemmung der HIV-Transkription in den Griff zu bekommen. Leider erwies sich dieser Weg als ungeeignet, weil sehr schnell eine Resistenz des Virus gegen Transkriptionshemmer festgestellt wurde, eine Erfahrung, die auch in anderen Firmen bald gemacht wurde. Ohne näher auf Details einzugehen, gab es damals auch Vorstellungen, das Virushüllprotein zu beeinflussen.

Anm.: Das Vorhandensein einer Virushülle ist ein wichtiges Kriterium bei der Einteilung von Viren, Dabei werden die behüllten Viren von den unbehüllten oder „nackten“ Viren abgegrenzt. Die Virushülle hat eine große Bedeutung bei der Aufnahme von Viren in die Zelle, der Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen und Desinfektionsmitteln sowie der erleichterten Fähigkeit zur Veränderung der Virusoberfläche. Die Virushülle ermöglicht behüllten Viren, zu denen auch der HIV Virus, der Grippevirus, der Ebolavirus und viele andere gehören, die Immunabwehr eines Wirtes leichter zu unterlaufen oder sich besser an einen neuen Wirt anzupassen. Fast alle beim Menschen neu auftretenden Viren, die eine reale oder potentielle Gefährdung durch eine Pandemie (weltweite Verbreitung) bedeuten, sind behüllte Viren.

Dieser Forschungsansatz hatte damals keine Chance auf Erfolg. Weitere Forschungen wurden weltweit und auch in meiner Firma durch die versuchte Beeinflussung der zur Vermehrung eines Virus notwendigen „Protease“ (einem spezifischen Enzym) durchgeführt, die in unserer Firma damals noch nicht, wohl aber bei unserer Nachfolgefirma Roche und anderen großen Firmen später zum Erfolg führten.

Die besondere Tragik der HIV-Forschung

Als sich wenige Jahre nach Auftreten der Krankheit herausstellte, dass Europa und viele Industrienationen durch Aufklärungskampagnen längst nicht so gefährdet waren, wie anfänglich angenommen bzw. wie dies heute in Ländern der dritten Welt (in erster Linie Afrika) der Fall ist, versiegten bald die öffentlichen Förderungsmittel für die enorm teure HIV-Forschung. Ein Pharmakonzern wie Boehringer Mannheim mit nur 10.000 Mitarbeitern in Mannheim, ca. 2500 in Oberbayern und weltweit ca. 20.000 war zu „klein“ um aus eigenen Mitteln eine erfolgreiche HIV-Forschung zu betreiben. Die Zahl derjenigen Firmen, die sich weiterhin damit beschäftigten schrumpfte auf einig wenige Großkonzerne zusammen. Auch für diese Firmen ist HIV-Forschung eher ein Prestigeakt als eine zukünftige Gewinnquelle, denn die heute vorhandenen, einigermaßen wirksamen Mittel sind in den armen Ländern der dritten Welt niemals kostendeckend verkaufbar. Manche mögen der Ansicht sein, dass bei einer derartigen Herausforderung staatliche und vom Staat finanzierte zentrale Forschungslabors geeigneter wären, um diese Forschung – sozusagen als Hilfeleistung für die ärmsten der Armen zu betreiben. Leider hat sich in der Vergangenheit in den Oststaaten gezeigt, dass staatliche Institutionen niemals in der Lage waren, solche Herausforderungen bewältigen zu können. So wurde z.B. in keinem ehemaligen Mitgliedsstaat der UDSSR auch nur ein einziges wirklich innovatives Arzneimittel gefunden – und das, obwohl z.B. in Tschechien, wo die gesamte Pharmaforschung staatlich zusammengefasst war, die zentrale Forschungsstelle von ausgezeichneten Wissenschaftlern geleitet wurde. Erfolge in der Pharmaindustrie sind offenbar nur durch den gegenseitigen Konkurrenzdruck privater Konzerne möglich. Daran wird sich auch in Zukunft nicht viel ändern. Die Bedrohung großer Teile der Weltbevölkerung (inzwischen auch in Asien) wächst, während die Zahl der forschenden Firmen aus Kostengründen abnimmt.

Die Wirkweise der tückischen HIV-Erkrankung

Man braucht darüber nicht viele Worte zu verlieren, einige gesicherte Fakten genügen um sich eine Vorstellung über diese heimtückische Erkrankung zu machen.

Das Virus ist relativ einfach gebaut und hat nur neun Gene, um so schlimmer ist seine Wandlungsfähigkeit, es mutiert sehr rasch, sodass Antikörper es nicht mehr erkennen. Das HIV-Virus ändert u.a. dann seine Struktur, wenn es an Zellen andockt, die jedes Virus, das keinen eigenen Stoffwechsel hat, als Wirtszelle zur Vermehrung braucht. Ganz besonders attackiert es die Zellen des Immunsystems selbst, die sogenannten „Killerzellen“, die ihre Aufgabe, andere Viren abzuwehren, nun nicht mehr wahrnehmen können. Die Schwächung des Immunsystems ist auch letztlich die Ursache des Todes eines HIV-Infizierten, der nie an HIV, sondern an anderen Erkrankungen, wie z.B. Lungenentzündungen oder Pilzerkrankungen stirbt.

HIV (Humanes Immundefekt Virus) wird erst nach einiger Zeit zu AIDS (Aquired Immune Defiency Syndrome), wobei die Anzahl der vorhandenen Viren die ausschlaggebende Rolle spielt, wann es zum Gesamtbild AIDS kommt. Bei einer Infektion ist eine gewisse Virusanzahl erforderlich, die auch wenn das Virus im gesamten Körper existiert, doch vorwiegend in Sperma, Blut, Speichel oder Liedflüssigkeit genügend groß ist, um zur Ansteckung (über das Blutsystem) führen. Daher ist die möglichst schnelle Behandlung mit der heute vorhandenen Kombinationstherapie wichtig. In den meisten Fällen, bei denen sich Ärzte durch eine infizierte Spritze verletzt hatten, war die unmittelbare Behandlung mit der Kombinationstherapie so erfolgreich, dass eine HIV-Infektion nicht nachweisbar war.

Therapie

Ein wirklich wirksames Medikament (wie es die Antbiotica bei bakteriellen Erkrankungen oder Virustatica bei vielen anderen Virenerkrankungen sind) wird es wegen der Wandlungsfähigkeit des HIV-Virus möglicherweise nie geben. Auch die derzeit übliche und durchaus erfolgreiche Kombinationstherapie (meist mit drei unterschiedlichen Substanzen) heilt HIV nicht, sondern trägt nur dazu bei, die Anzahl der Viren stets niedrig zu halten. Daher ist die zeitlich regelmäßige Einnahme der Substanzen absolut erforderlich. Selbst wenn dann das Virus manchmal im Blut gar nicht mehr nachweisbar ist, so befindet es sich doch immer noch im Körper des Patienten.

Die Anstrengungen der Pharmaindustrie laufen derzeit darauf hinaus, ständig neue Substanzen zu entwickeln (weil das HIV-Virus auch gegen die neuen Substanzen resistent werden kann), ein weiteres Ziel ist die Verringerung von Nebenwirkungen der bisher vorhandenen Substanzen, die oft beträchtlich sein können.

Eine besondere Schwierigkeit der Arzneimittelentwicklung bei HIV ist, dass es keine geeigneten Tiermodelle gibt. Mit HIV ist lediglich eine Affenart ansteckbar, bei der jedoch die Erkrankung AIDS niemals ausbricht. Trotzdem sind Affen für die HIV-Forschung wichtig. Es wäre auch interessant zu wissen, warum infizierte Affen nie an AIDS sterben.

Anfängliche Hoffnungen, HIV durch Impfungen vorzubeugen, haben sich bis heute nicht bestätigt, obwohl es Virus Antikörper gibt.

Ende 2005 standen etwa 25 Medikamente zur Verfügung, heute werden es mehr sein. Neue Forschungsansätze sind z.B. Integrase-Hemmer, die den Einbau in das Erbmaterial des Virus verhindern sollen und Korezeptor-Antagonisten zu Verhinderung des „Andockens“ an Körperzellen. Daneben wird auch daran geforscht, wie man das Immunsystem systematisch stärken kann.

Niemand weiß derzeit genau, wann das HIV- Virus zum ersten Mal die Schwelle vom Tier (Affe) zum Menschen übersprang, ein Vorgang, der bei Viren an sich sehr selten ist.

(Alfred Rhomberg)

Monoklonale Antikörper sind spezialisierte und zielgerichtete Antikörper, die mit Hilfe biotechnologischer Verfahren synthetisch hergestellt werden. Ihre wichtigste Eigenschaft ist, natürliche Abwehrprozesse des Körpers gegen die Krankheit aktivieren zu können.

Antikörper sind Eiweißmoleküle, die vom Immunsystem als Antwort auf eine fremde Substanz (z. B. Fremdkörper, Krankheitserreger) hergestellt werden, bzw. Substanzen, die eine Immunreaktion hervorrufen können (Antigene) und normalerweise von bestimmten weißen Blutkörperchen, den B-Lymphozyten im Körper hergestellt werden.

Mit dem neuen Medikament Herceptin ist ein Antikörper verfügbar, der sich gezielt gegen den HER-2-Rezeptor richtet, allerdings tragen leider nur ein Viertel aller Frauen, die an Brustkrebs erkranken, diesen Rezeptor an der Tumoroberfläche – dies kann aber bei der Diagnose „Brustkrebs“ festgestellt werden. Bei diesen Frauen werden die natürlichen körpereigenen Abwehrkräfte zusätzlich aktiviert und es werden vermehrt „Killerzellen“ gebildet. Eine anfänglich befürchtete Nebenwirkung einer Herzschädigung konnte inzwischen durch weitere Studien entkräftet werden.

Das Medikament ist inzwischen EU-weit auch im Frühstadium von Brustkrebs vom Europäischen Expertenausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) empfohlen worden.

“Die Ergebnisse von vier groß angelegten Studien sprechen für sich: Die Anwendung von Herceptin im Frühstadium verringert das Rückfallrisiko und bietet Patientinnen, die an einer extrem aggressiven Form von Brustkrebs leiden, die besten langfristigen Überlebenschancen”, kommentierte Ed Holdener, Leiter von Global Pharma Development bei Roche.

Bei Frauen mit „positivem HER-2 Brustkrebs“ kann die Überlebensrate nach einer Chemotherapie um ca. 46 Prozent gesteigert werden.

(Alfred Rhomberg)

Anm.: Bei der Arzneimittelzulassungen wird nicht der Wirkstoff an sich, sondern seine Wirkung und Anwendung gegen eine bestimmte Erkrankung zugelassen.

Wie wirkt Bevacizumab?

Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, d.h. ein immunologisch aktives Protein, aus der Gruppe der Immunglobuline ( IgG₁), das an den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) bindet, einen Wachstumsfaktor der Gefäßneubildung. Durch die Blockade dieses Faktors wird das Gefäßwachstum innerhalb solider Tumore gehemmt. Jeder Tumor braucht für sein Wachstum Blutgefäße, wird eine Neubildung dieser Gefäße verhindert, so wird auch das Wachstum des Tumors verhindert, der Tumor kann sogar deutlich kleiner werden, sodass eine vorher unmögliche Operation doch noch möglich wird. Der neue Wirkstoff ist also in Kombination mit Chemotherapie ein deutlicher Fortschritt, um auch metastasierende Tumore wesentlich erfolgreicher behandeln zu können. Gute Erfolge sind auch bei Brustkrebs nachgewiesen, ferner werden Studien zur Behandlung von Nierenkrebs und anderen Krebsformen (Bauchspeicheldrüse und Lungenkrebs) durchgeführt. Allerdings ist Avastin© derzeit noch extrem teuer.

Eine neue Indikation ist die Behandlung der im Alter häufigen Netzhauterkrankung AMD (feuchte Makuladegeneration). Für diese Behandlung besteht zwar noch keine Zulassung, sie wird jedoch bereits häufig angewendet, wenn der Patient seine Einwilligung gibt. Eine mit Bevacizumab verwandte Substanz, das Ranibizumab (Lucentis®), ist in einigen Ländern und mittlerweile auch in Deutschland für die Verwendung in der Augenheilkunde zugelassen. Das Eiweißmolekül ist etwas kleiner als das des Bevacizumab und soll dadurch besser in die Netzhaut eindringen.

Avastin hat 2007 den Galenus-von Pergamon-Preis erhalten, einen Wissenschaftspreis für pharmazeutische Forschung in Deutschland.

(Alfred Rhomberg)

Adrenalin ist ein wichtiger Botenstoff (Neurotransmitter) der bestimmte Areale des Gehirns in Stressituationen stimmuliert – inzwischen kennt man jedoch ca. hundert chemischer Stoffe, die Einfluss auf unser Nervensystem haben.

Neurotransmitter sind Botenstoffe des Nervensystems, die Nervenzellen erregen oder hemmen.

Im Gegensatz zu vielen biochemischen Substanzen, die für den menschlichen Organismus wichtig sind, handelt es sich bei diesen Botenstoffen zumeist um eher einfache chemische Moleküle – im Vergleich etwa zu Enzymen oder Eiweißmolekülen (unter denen es allerdings auch einige Neurotransmitter gibt, z.B. die Endorphine, siehe später).

Das Thema ist so komplex und umfangreich, dass in diesem Beitrag die Wirkung von Neurotransmittern nur an wenigen Beispielen (u.a. Adrenalin) beschrieben werden kann.

(Wie bei den vorangegangenen Beiträgen Teil I und II gilt, dass allzu wissenschaftliche Erklärungen als Anmerkung auch „überlesen werden können).

Wie funktioniert unser Nervensystem?

Über die Funktionen des autonomen, peripheren und des Zentralnervensystems wurde bereits in einem früheren Beitrag berichtet (Teil I – Zentrales und autonomes Nervensystem…)

Jede einzelne der Milliarden Nervenzellen ist mit unzähligen anderen Nervenzellen verbunden – und zwar durch verschiedene Zellfortsätze, den Axonen und Dendriten. Über die Nervenzellen werden elektrische Impulse weitergeleitet. Zwischen den Nervenzellen findet die Kommunikation und Weiterleitung der eintreffenden Impulse über die so genannten Synapsen (Verbindungsstellen) statt. Es gibt chemische Synapsen und solche, in denen die Signalübertragung elektrisch stattfindet. In den Nervensträngen findet die Signalweiterleitung dann weitgehend elektrisch statt. Dieses System von abwechselnd chemischer und elektrischer Nervenleitung hat sich offenbar so gut bewährt, dass es sich in der Evolutionsgeschichte bei allen höheren Tieren nachweisen lässt.

Signalübertragung

Die elektrischen Impulse werden mit einer Geschwindigkeit von bis zu 100 Metern pro Sekunde weitergeleitet. Dabei sind sie – ähnlich wie elektrische Kabel – von einer Isolierschicht umgeben, der Mark- oder Myelinscheide. Erst durch diese Myelinschicht werden die hohen Leitungsgeschwindigkeiten der Nerven möglich.

An chemischen Synapsen wird ein elektrisches Signal zunächst in ein chemisches Signal umgewandelt: Eine in der signalgebenden Nervenzelle erzeugte elektrische Entladung, das Aktionspotential, führt dazu, dass an der vorderen Membran (präsynaptische Membran) Botenstoffe ausgeschüttet werden. Diese chemischen Botenstoffe wirken dann wiederum auf eine signalempfangende Zelle ein (auf die hintere Membran – postsynaptische M.).

Anm.: Die Neurotransmitter werden in den Nervenzellen produziert und wandern in kleinen Bläschen, den Vesikeln, zum Synapsenknöpfchen des Axons. Die Freisetzung von Neurotransmittern wird dort durch einen Anstieg der intrazellulären Calcium – Konzentration innerhalb weniger Millisekunden durch das Aktionspotential der Nervenzelle ausgelöst. An der postsynaptischen Membran, die auf der anderen Seite des synaptischen Spaltes liegt, binden die Neurotransmitter an „Rezeptoren“. Zwischen Nervenzellen gibt es erregende und hemmende Synapsen. Durch die Wirkung von abbauenden Enzymen verschwinden die Transmitter an der Synapse schnell wieder, so dass eine Repolarisation der Membran erfolgen kann.

Man schätzt, dass in jeder Minute bis zu einer Millionen verschiedene chemische Reaktionen im Gehirn stattfinden. Daher ist es nicht verwunderlich, dass schon kleine Störungen in diesem fein abgestimmten Prozess gravierende Folgen nach sich ziehen können.

Bei einer Vielzahl von psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen liegen Störungen der Neurotransmitter-Freisetzung vor. Zum Beispiel kann es zu Depression führen, wenn nicht genügend Serotonin gebildet oder ausgeschüttet wird. Ferner wird durch Dopaminmangel die Parkinsonsche Erkrankung hervorgerufen.

Eine Vielzahl von Medikamenten oder Giftstoffen entfalten ihre Wirkung ebenfalls an den Synapsen (Betablocker, Nikotin, Alkohol, Kokain etc.)

Es gibt sehr viele unterschiedliche Synapsen u.a. solche, die aktivierende oder hemmende Wirkung haben (exzitatorische bzw. inhibitorische Synapsen).

Anm.: Je nach Neurotransmitter kann man folgende Synapsen unterscheiden:

· cholinerge Synapsen (durch Acetycholin angesteuert – wichtig für die Gedächtnisleistung des Gehirns).

· adrenerge Synapsen (durch Adrenalin angesteuert)

· dopaminerge Synapsen (Dopamin)

· serotonerge Synapsen (Serotonin)

· glutaminerge Synapsen (Glutaminsäure)

· peptiderge Synapsen (Eiweißartige Neurotransmitter)

Wie Adrenalin sind auch die anderen Neurotransmitter, mit Ausnahme der Eiweiße, meist einfache Aminosäuren oder einfache chemische Substanzen.

Das Adrenalin wird im Nebennierenmark gebildet und ist ein Hormon, dass in Stresssituationen ins Blut ausgeschüttet wird. Dabei kommt es zu einem Anstieg des Blutdruckes, zur Steigerung der Herzfrequenz (Puls) und zu einer Erweiterung der Bronchien. Daneben spielt Adrenalin eine wichtige Rolle zur Bereitstellung von Energiereserven durch Fettabbau (Lipolyse) sowie die Freisetzung und Biosynthese von Glucose.

Von den Eiweiß-Neurotransmittern sollen hier nur die Endorphine angeführt werden, die Empfindungen wie Schmerz und Hunger regeln. Sie stehen auch in Verbindung mit der Produktion von Sexualhormon und werden mitverantwortlich für die Entstehung von Euphorie gemacht (“Glückshormon”). Außerdem werden Endorphine in Notfallsituationen ausgeschüttet.

Aus dem Vorangegangenen ist leicht vorstellbar, dass die genaue Kenntnis der chemischen Botenstoffe und deren Wirkweise ganz besonders wichtig für die Entwicklung neuer Arzneimittel ist.

(Alfred Rhomberg)